Simão Bacamarte é o principal personagem do livro, médico conceituado em Portugal e na Espanha, ele então se dedicou ao estudo da medicina e dentro dela se interessou pela neurologia, estudando assim a sanidade e a loucura humana. Mudou-se para Itaguaí, onde com a licença do governo da cidade, funda a Casa Verde, um hospício, e traz para esse local de cobaias humanas para as suas pesquisas. Passa a internar todas as pessoas da cidade que ele julgue loucas; o vaidoso, o bajulador, a supersticiosa, a indecisa, todas as pessoas que para ele saiam de uma sanidade mental.
A primeira cobaia a ser aprisionada foi Costa, jovem rapaz, o qual recebeu uma farta herança que dava-lhe condições para viver até o fim da sua vida, mas seu coração bondoso o levou a falência por fazer empréstimos. Sua prima assustada com o fato, foi pedir a saída de seu parente, acabou sendo vítima de Bacamarte, semelhantemente o poeta Martim Brito, e até sua esposa D. Evarista.
No início, essa loucura era apoiada pelo povo de Itaguaí,
mas, mas os exageros de Simão Bacamarte ocasionaram em revolta da população,
liderada pelo ambicioso barbeiro Porfírio. Porfírio acaba vitorioso, mas em
seguida entende a necessidade da Casa Verde e acaba apoiando a Simão Bacamarte.
Então houve uma intervenção da polícia e os revolucionários são trancafiados no
hospício e o alienista recupera seu prestígio. Todavia Simão Bacamarte vê que
grandes partes dos habitantes da cidade estão internadas e observa que eram
casos a repensar. Então faz uma reciclagem e inverte seu critério de
internação.
No fim de todo esse rebuliço, Simão percebe que ele é o único justo e saudável, e decide se internar no casarão da Casa Verde, onde morreu dezessete meses depois.
No fim de todo esse rebuliço, Simão percebe que ele é o único justo e saudável, e decide se internar no casarão da Casa Verde, onde morreu dezessete meses depois.